参与学习的新神经元就,成年人神经或无法再生

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在过去的20年中,成年人每天能够产生数百个新的神经元的证据让人们燃起了增加神经元产生可能具有治疗作用的希望。科学家们猜测促进神经发生可能会阻止或治疗抑郁症、阿尔茨海默病和其他脑部疾病。但是,在一项新的研究中,来自中国复旦大学、美国加州大学旧金山分校和西班牙瓦伦西亚大学的研究人员发现在早期发育后,神经元的产生急剧下降,到成年时嘎然而止,从而浇灭这样的希望。相关研究结果于2018年3月7日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults”。

长期以来,科学家们认为,每一天,人类大脑的海马体都会产生数百个新的神经细胞。然而,最新发表在Nature上的一项成果可能要颠覆这种想法了。新研究发现,我们一旦成人后,该区域神经元似乎就停止产生了。

新神经元在新生儿的大脑内是可见的,但并未出现在35岁成年人的大脑组织中。图片来源:KENPROBST

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过去20年间,成年人每天能产生上百个新神经元的证据,点燃了增强治疗性细胞诞生能力的希望。研究人员推断,促进神经再生或能预防或者治疗抑郁症、阿尔茨海默氏症和其他大脑疾病。不过,一项日前发表于《自然》杂志的争议性研究表明,神经元的产生在经历早期发育后大幅减少并且到成年时慢慢停止。

加拿大多伦多病童医院神经科学家Paul Frankland说,对成年人和猴子大脑中的新产生的神经元进行“彻底搜查(exhaustive search)”获得的这些结果“会让很多人失望”。作为另一位观察人士的哥伦比亚大学神经科学家René

图片来源:Nature(DOI:10.1038/nature25975)

加拿大多伦多儿童医院神经科学家PaulFrankland表示,在成年人和猴子大脑中“竭尽全力搜寻”新神经元的结果“将会令很多人失望”。美国哥伦比亚大学神经科学家RenéHen则表示,“最新研究引发了这样的担忧,即神经再生水平过低,以至于无法在人类体内产生重要功能”。

Hen补充道,“这让人们对神经发生水平太低而不存在功能上的重要性感到担忧”。不过,他和其他人认为这项研究为错误留下了很多空间。Hen说,大脑组织的处理方式、这些已故患者的精神病史或者他们是否遭受脑部炎症都可能解释着为何这些研究人员不能证实早前的鼓舞人心的研究发现。

这项新成果一经发表就引发了激烈的讨论,因为在过去的20年里,一些研究让科学家们认为,尽管人类和动物海马体(参与学习和记忆的大脑区域)中神经元的产生会随着年龄的增长而减少,但即便在最老的个体中,也会存在一些新生的神经细胞。

1998年,关于成年人神经再生的首个证据来自死亡的癌症患者的大脑。他们在世时,曾接受过一种名为溴脱氧尿苷的化学物质的注射。该物质能标记新分化的细胞,并且出现在这些患者大脑内的一些海马体(和记忆、学习相关的海马状结构)中。2013年,来自瑞典卡罗林斯卡研究所的JonasFrisén团队对55名已去世患者大脑组织中的单个神经元进行了碳年代测定。该团队根据细胞年龄推测,人类每天在编码记忆的一个海马体区域——齿状回区更新700个神经元。

1998年,成年人体存在神经发生的首个证据来自于已故癌症患者的大脑,这些已故癌症患者在活着时接受了一种被称作溴脱氧尿苷(bromodeoxyuridine)的化学物注射。这种化学物对新的分裂细胞进行标记,而且在大脑组织中,它出现在海马体---一种参与记忆和学习的海马状结构---内的一些神经元中。在2013年,瑞典卡罗林斯卡研究所的Jonas Frisén实验室通过对来自55名死者的大脑中的单个神经元进行碳年代测定支持了这一点。从神经元年龄来看,该团队计算出人体每天替换齿状回---海马体中参与记忆编码的部分---中的700个神经元。

根据Science杂志的回顾,1988年,科学家们获得了关于成年人中存在神经发生(neurogenesis)的首个证据。这一研究中的癌症患者在活着的时候接受了bromodeoxyuridine注射。这种化学物质会标记新分裂的细胞。而研究证实,在这些已故患者的大脑组织中,bromodeoxyuridine出现在了少量的海马体神经元中。

不过,自上世纪80年代起便一直研究大脑产生新细胞能力的加州大学旧金山分校研究人员ArturoAlvarez-Buylla对此持怀疑态度。他带领团队花费5年时间,收集了来自不同年龄段的59人的大脑组织。这些人当时已经死亡,或者其大脑组织在癫痫手术期间被移除。研究人员利用荧光抗体标记了对处于不同成熟度的细胞具有特异性的蛋白。他们还利用电子显微镜,寻找了特有的细长且形状简单的年轻神经元。

加州大学旧金山分校的Arturo Alvarez-Buylla自20世纪80年代以来一直在研究大脑产生新细胞的能力,对此持怀疑态度。他以展现神经干细胞壁龛如何不断地再生啮齿动物大脑的部分区域而闻名。不过,这种碳年代测定证据并没有让他相信人类维持着类似的神经干细胞库:这种方法涉及“很多假设和能够受到污染或存在着假阳性的步骤”,他说。

之后,Karolinska 研究所Jonas Frisén实验室在2013年发表了一项支持上述结论的新成果。研究称,从细胞年龄上来看,人类每天会在齿状回中替换700个神经元。

该团队发现,人体在生命早期拥有大量的神经干细胞和祖细胞——出生时,每平方毫米大脑组织平均拥有1618个年轻神经元。不过,这些细胞并未继续形成神经干细胞的增殖层,同时新神经元的产生在1~7岁时仅为出生时的1/23。到成年时,新神经元的供应逐渐消失。

在这项新的研究中,Alvarez-Buylla团队与复旦大学附属中山医院神经内科、脑科学院、医学神经生物学国家重点实验室的杨振纲(Zhengang Yang)课题组以及瓦伦西亚大学卡瓦尼列斯研究所比较神经生物学实验室的Jose Manuel Garcia-Verdugo团队合作,花了5年的时间来收集来自不同年龄段(从出生到77岁)的59个人的大脑组织,这些人已死亡,或者因患有癫痫接受外科手术移除部分大脑组织。他们利用荧光抗体对处于不同成熟状态的细胞特异性的蛋白进行标记。通过电子显微镜,他们还寻找了年轻的神经元所具有的特征性的长而细的简单形状。

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这些研究人员发现人体在年轻时有大量的神经干细胞和祖细胞---在出生时,每平方毫米的大脑组织平均含有1618个年轻的神经元,但是这些神经元并未形成一个增殖性的神经干细胞层,而且新的神经元的产生数量在1~7岁之间下降了23倍。到成年时,年轻神经元的供应已完全消失。Alvarez-Buylla说,“我们就是没有观察到其他人声称成年人大脑中存在的神经发生。”

从上世纪80年代就开始研究大脑再生新细胞能力的Arturo Alvarez-Buylla博士(图片来源:UCSF)

Frisén反驳道,使用的这些抗体标记物是非常不可靠的,这是因为背景荧光能够导致混淆的结果。他补充道,使用相同技术的其他团队已观察到成年时的神经发生。Frankland说,“我认为这场争论将会很激烈。很多事情都取决于此。”

不过,对Frisén等人的这项发现,加州大学旧金山分校的Arturo Alvarez-Buylla一直持怀疑态度。几年前,他的团队调查了一个保存完好的成人大脑样本,结果在除海马体之外的多个大脑区域中发现了一些年轻的神经元。基于此,他们决定开展更大规模的分析,以进一步验证这一发现。

关键发现

在这项最新发表的研究中,团队分析了来自59名捐赠者(从胎儿到六七十岁的人)的大脑海马体组织。他们利用荧光抗体来标记不同成熟度细胞上的特定蛋白;同时,也借助电子显微镜来寻找年轻神经元典型的、细长简单的形状。

结果发现,人类在生命早期时拥有大量的神经干细胞和祖细胞——出生时,平均每平方毫米的脑组织中有1618个年轻的神经元。然而,1-7岁之间,新神经元的生成减少了23倍;成年后,年轻神经细胞的供给完全消失了。研究人员依然能观察到一些未成熟神经细胞的“最老样本”来自一个13岁的捐赠者。

需要强调的是,该研究包含了对22名癫痫患者海马体的分析。这些患者的大脑部分被切除,并立即被处理用于分析。在这些病例中,研究人员在11岁以上的人群中没有发现任何年轻的海马体神经元。

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Young neurons are shown in the human hippocampus at the ages of (from left) birth, 13 years old and 35 years old. Images by Arturo Alvarez-Buylla lab

Alvarez-Buylla等得出的结论是:只有在胎儿和儿童中才有年轻的神经元。新生的海马体神经元数量在出生后开始减少,成年后下降至接近零。

质疑声

有趣的是,Frisén也对Alvarez-Buylla的这项新成果提出了质疑。他认为,该研究使用的抗体标志物并不可靠,因为背景荧光会影响研究结果,并且有其他使用相同技术的团队已经观察到了成人的神经发生。

而神经科学家Gerd Kempermann也表示,是否这些标记分子能够可靠地标记出年轻神经元,很大程度上依赖于样本组织的质量。没有看到新的神经元,并不意味着它们就不在那里。“从另一方面来说,用于保存和稳定组织样本的化学物质可能会进一步阻止标记分子与它们的目标细胞结合。在这样的条件下,让这些标志物发挥作用是很难的。”阿姆斯特丹大学的Paul Lucassen补充道。

此外,一些神经科学家还警告称,那些捐赠者的身体和精神状态也很重要。他们有多少锻炼?是卧床不起吗?是否因疾病而沮丧?这些问题都是相关的,因为运动、压力和疾病等因素会影响新生海马体神经元的数量。

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Nerve cells in the hippocampus.Credit: Thomas Deerinck, NCMIR/SPL

担忧声

除了质疑声,该成果也带来了很大的担忧。奥地利帕拉塞尔苏斯医科大学的Ludwig Aigner说:“如果得以证实,这一发现不仅对该领域的科学家是一个‘巨大的打击’,对患有某些脑部疾病的人来说也是如此。因为,研究人员一直寄希望于,利用大脑产生新神经元的能力,来治疗阿尔茨海默症和帕金森病等神经退行性疾病。”

不过,伦敦国王学院的Sandrine Thuret表示,从好的方面来讲,这项研究可能会对该领域产生一些直接的积极影响,如,鼓励其他研究者去寻找成年海马体中的年轻神经元,或者促使研究人员开发出更好的标记分子来追踪活体中神经元的形成等。

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